I meccanismi oncogeni dell'HPV

Il potenziale oncogeno del virus risiede principalmente in due proteine virali precoci: E6 ed E7. Queste proteine sono prodotte costantemente nelle cellule infette e agiscono come motori della trasformazione maligna, interferendo con i "guardiani del genoma", p53 e pRb, proteine fondamentali del nostro organismo che regolano il ciclo cellulare e la stabilità genomica della cellula ospite [3].

La proteina E6 e la degradazione di p53

La p53 è una proteina soppressore tumorale fondamentale, che interviene in risposta a danni al DNA, bloccando la proliferazione cellulare o inducendo l'apoptosi (morte cellulare programmata) per eliminare le cellule danneggiate. La proteina virale E6 si lega a p53 e ne promuove la degradazione attraverso il sistema ubiquitina-proteasoma [1, 3]. In questo modo, la cellula infetta perde il suo principale meccanismo di controllo e può accumulare mutazioni senza venire distrutta.

La proteina E7 e l'inattivazione di pRb

L'altra proteina chiave, E7, bersaglia la proteina del retinoblastoma (pRb), un altro soppressore tumorale che agisce come un "freno" per la proliferazione cellulare. La pRb è codificata dal gene RB1, il primo gene oncosoppressore a essere stato identificato (nel 1986).[1, 3]. La pRb agisce come un "freno" bloccando i fattori di trascrizione della famiglia E2F, i quali, se attivi, spingono la cellula a replicare il proprio DNA per prepararsi alla divisione (fase S). Legandosi a pRb, E7 la inattiva, liberando E2F e spingendo la cellula a dividersi in modo incontrollato [1].

La sinergia tra E6 ed E7 porta a una deregolazione persistente del ciclo cellulare, a un aumento della proliferazione e a un'instabilità genomica, che sono tutti fattori critici per lo sviluppo del cancro. La progressione maligna è spesso associata all'integrazione del DNA virale nel genoma della cellula ospite, un evento che garantisce l'espressione stabile e incontrollata delle oncoproteine E6 ed E7 [2].

Implicazioni cliniche: dalla prevenzione alla terapia

La profonda conoscenza dei meccanismi oncogeni dell'HPV ha guidato lo sviluppo di strategie cliniche efficaci, che vanno dalla prevenzione primaria alla terapia mirata.

Prevenzione Primaria: la vaccinazione

Il mezzo migliore per prevenire i tumori HPV-correlati è la vaccinazione profilattica [4]. I vaccini attualmente disponibili, come i vaccini nonavalenti, proteggono contro i tipi di HPV più pericolosi, responsabili della maggior parte dei tumori cervicali, anali e di altri distretti anatomici [4]. La vaccinazione è raccomandata in età adolescenziale, idealmente prima dell'inizio dell'attività sessuale, per massimizzare la sua efficacia [5]. Studi a livello globale hanno dimostrato una significativa riduzione delle lesioni precancerose e dei tassi di incidenza del cancro nelle popolazioni vaccinate [6].

Screening e diagnosi
Lo screening del cancro cervicale è stato rivoluzionato dall'introduzione del test HPV-DNA [2, 5]. A differenza del Pap test, che rileva le alterazioni cellulari, il test HPV-DNA ricerca direttamente il DNA dei tipi virali ad alto rischio. Questa maggiore sensibilità permette di identificare le infezioni persistenti che richiedono un monitoraggio o un trattamento più attento. La combinazione di entrambi i test (co-testing) o l'utilizzo del solo test HPV-DNA come screening primario sono diventati standard clinici in molti paesi.

L'Intelligenza Artificiale per uno screening di precisione

Un ulteriore passo in avanti verso una diagnosi ancora più accurata è l'applicazione di modelli di intelligenza artificiale (AI) e apprendimento automatico. Questi sistemi analizzano i dati dei test e, grazie alla loro capacità di identificare pattern complessi, hanno migliorato l'accuratezza diagnostica. Un approccio di questo tipo ha permesso di aumentare la sensibilità del test fino al 96% e di estendere il periodo di anticipazione della diagnosi fino a 10,3 anni, offrendo un'opportunità senza precedenti per intervenire in fase precoce [7, 8, 9].

Nuove frontiere terapeutiche

La ricerca sta esplorando nuove terapie mirate. Data l'importanza delle proteine E6 ed E7 per la sopravvivenza delle cellule tumorali, sono considerati bersagli ideali per lo sviluppo di farmaci e immunoterapie. L'obiettivo è stimolare una risposta immunitaria che riconosca e distrugga le cellule tumorali che esprimono queste oncoproteine virali [3]. Questi approcci aprono la strada a trattamenti più efficaci e personalizzati per i pazienti affetti da tumori HPV-correlati, soprattutto quando le terapie standard non sono sufficienti.

Apprendimento automatico e intelligenza artificiale nelle infezioni da HPV
Un ulteriore passo in avanti nella diagnosi è stato l'applicazione di modelli di intelligenza artificiale (AI) e apprendimento automatico. Questo approccio ha permesso di migliorare notevolmente l'accuratezza dei test.

Nel caso specifico del rischio di cancro dell'orofaringe, l'integrazione dell'AI ha portato a risultati straordinari, aumentando la sensibilità diagnostica fino al 96% ed estendendo il periodo di anticipazione della diagnosi a 10,3 anni. Questa tecnologia offre una capacità predittiva senza precedenti, consentendo di identificare i pazienti a rischio con largo anticipo.

Conclusioni

L'HPV, sebbene sia un virus comune, rappresenta una significativa minaccia oncologica globale. La comprensione dei suoi meccanismi oncogeni ha permesso di sviluppare strumenti di prevenzione e diagnosi che stanno già salvando vite. L'implementazione su larga scala dei programmi di vaccinazione e screening è fondamentale per ridurre drasticamente il carico globale dei tumori correlati all'HPV. La ricerca scientifica continua a mettere in luce i meccanismi della sua patogenesi, aprendo nuove frontiere per terapie future ancora più mirate e personalizzate.

Bibliografia

1. Zhang, Y., et al. "Roles of human papillomavirus in cancers: oncogenic mechanisms and clinical use." Signal Transduction and Targeted Therapy, Nature Publishing Group, 2025.

2. Pan, X., et al. "From Viral Infection to Genome Reshaping: The Triggering Role of HPV Integration in Cervical Cancer." MDPI, 2025.

3. Khaerunnisa, S., et al. "Molecular Insights into HPV-Driven Head and Neck Cancers: From Viral Oncoproteins to Precision Therapeutics." MDPI, 2025.

4. World Health Organization (WHO). "Human papillomavirus and cancer." WHO Fact Sheets, 2024.

5. National Cancer Institute (NCI). "HPV and Cancer." Cancer.gov, 2025.

6. Povey, J., et al. "Evaluating the effectiveness of the human papillomavirus vaccination programme in England, using a regression discontinuity design." Oxford Academic, 2025.

7. Donati G. 13 Set 2025 Oropharyngeal Cancer: vaccine and Artificial Intelligence to predict it years earlier Scienceonline

8. Donati G. 13 Set 2025 Cancro dell'orofaringe: vaccino e intelligenza artificiale per prevederlo anni prima

9. PR TranSpread 14 Gen 2025 Intelligent fight: AI enhances cervical cancer detection Science

Approfondimenti

Donati G. 25 Nov 2013 Il Pap Test e la tipizzazione dell'HPV: due test fondamentali Scienzaonline

Donati G. 25 Maggio 2011 Papilloma Virus, HPV, condilomatosi Agenziadistampa

Donati G.30 Giu 2009 Human Papilloma Virus (HPV), cancro del collo dell'utero e vaccino: risultati a due anni dall'esordio Scienzaonline

Donati G.18 Giu 2008 Human Papilloma Virus e altre malattie sessualmente trasmesse (MST) un reale problema di comunicazione Scienzaonline

Donati G.17 Dic 2003 Emergenza Malattie Sessualmente Trasmesse Scienzaonline

*Board Member, SRSN (Roman Society of Natural Science)
Past Editor-in-Chief Italian Journal of Dermosurgery