Negli ultimi dieci anni, nell’ottica di identificare potenziali bersagli, il Laboratorio di Genetica molecolare del cancro del Dipartimento di Medicina molecolare coordinato da Giuseppe Giannini si è focalizzato sullo stress replicativo e sui conseguenti danni al genoma indotti da MYCN, che rendono le cellule tumorali guidate da questo oncogene fortemente dipendenti dall’attività di alcune proteine, coinvolte nell’attenuazione dello stress replicativo e nella riparazione dei danni al Dna.
Nel loro ultimo lavoro, pubblicato sulla rivista Oncogene e finanziato dall’Associazione Italiana per la ricerca sul cancro (Airc) e dall’Istituto Pasteur Italia-Fondazione Cenci Bolognetti, i ricercatori del Dipartimento di Biologia e biotecnologie e quello di Medicina sperimentale della Sapienza, con l’Istituto di ricerca Giannina Gaslini di Genova, con gli ospedali Sant’Andrea e Bambino Gesù di Roma e con l’Istituto italiano di tecnologia, hanno dimostrato l’attività sinergica di due specifici inibitori nell’uccidere le cellule di tumori MYCN-dipendenti. La loro azione infatti, da un lato, incrementa il danno al Dna e, dall’altro, impedisce l’attivazione dei freni molecolari che bloccano i processi di replicazione del Dna e di divisione cellulare, condizione che porta le cellule tumorali alla morte per “catastrofe mitotica”.
“L’idea di testare la combinazione dei due inibitori – spiega Giuseppe Giannini – nasce dall’evidenza che gli inibitori di PARP, proteine coinvolte nella riparazione del danno al Dna, incrementano lo stress replicativo nei tumori MYCN-dipendenti, ma allo stesso tempo attivano dei meccanismi di blocco del ciclo cellulare, mediati dalla proteina CHK1, che proteggono le cellule tumorali dagli effetti deleteri dell’inibizione di PARP”.
“L’inibizione combinata di PARP e CHK1 – prosegue Stefano di Giulio della Sapienza, primo nome dello studio – eliminerebbe quest’ultimo meccanismo di protezione, causando la morte inesorabile della cellula, come un’automobile che percorre una strada in discesa, con il motore in avaria e anche i freni rotti!”.
Le potenzialità di questa combinazione farmacologica sono state testate con successo prima in modelli preclinici di neuroblastoma e medulloblastoma in vitro e in vivo e poi anche in modelli animali delle stesse neoplasie, osservando una significativa riduzione della crescita tumorale e un aumento della sopravvivenza negli animali trattati con la combinazione rispetto ai gruppi di controllo.
“L’attività sinergica dei due inibitori – aggiunge Valeria Colicchia di Sapienza – ci ha inoltre permesso di ridurre il dosaggio dell’inibitore di CHK1 da somministrare in vivo, riducendo notevolmente i problemi di tossicità associati a questo tipo di farmaco, ma mantenendo comunque una forte efficacia antitumorale”.
“Considerando lo stato avanzato di sviluppo e sperimentazione di questi due farmaci – conclude Marialaura Petroni di Sapienza, altra coordinatrice del lavoro – ci aspettiamo che questo nuovo approccio terapeutico possa essere prontamente traslato in nuovi trial clinici”.
Secondo gli autori, dunque, la combinazione farmacologica degli inibitori di PARP e di CHK1 può rappresentare un nuovo e valido approccio terapeutico chemio-free per il trattamento dei tumori dipendenti da MYCN.
