Il cortocircuito nella comunicazione cerebrale
All'interno del cervello la salute dei neuroni è strettamente legata a uno scambio continuo di segnali con le cellule circostanti. Se questo canale di comunicazione si guasta, l'equilibrio del tessuto nervoso si spezza, aprendo la strada alle patologie neurodegenerative.

La nuova ricerca approfondisce proprio questo aspetto, concentrandosi sullo stress dei mitocondri, ovvero le centraline energetiche cellulari. Il lavoro è stato coordinato da Michela Deleidi dell'Institut Imagine di Parigi e ha visto il contributo fondamentale di Dario Brunetti, ricercatore dell'Università degli Studi di Milano e della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta.

La microglia sotto stress: la risposta mtUPR
La microglia ha il compito di sorvegliare e mantenere l'equilibrio del cervello. Quando al suo interno si accumulano difetti nel controllo qualità delle proteine mitocondriali, la cellula attiva un meccanismo di difesa chiamato mtUPR (risposta alle proteine mitocondriali non ripiegate).

Se questa reazione difensiva rimane attiva in modo cronico, si trasforma in un boomerang: le cellule della microglia modificano il proprio metabolismo e smettono di supportare adeguatamente i neuroni. Sul lungo periodo, questo stato produce un ambiente pro-infiammatorio e accelera la senescenza cellulare, tutti fattori che contribuiscono alla neurodegenerazione.

Per ricostruire questi passaggi biologici, il team di scienziati ha incrociato diversi modelli sperimentali avanzati, tra cui colture cellulari miste, organoidi cerebrali contenenti microglia e modelli basati su cellule staminali pluripotenti umane.

Dalle malattie rare ai meccanismi dell'invecchiamento
Le analisi condotte su un modello murino hanno inoltre dimostrato l'utilità dello studio di difetti genetici rari, nello specifico quelli legati al gene PITRM1. Trattandosi di anomalie molto mirate, queste condizioni offrono una chiave di lettura preziosa per decifrare processi biologici complessi che si rivelano rilevanti anche per le malattie neurodegenerative più diffuse e legate all'avanzare dell'età.

Dario Brunetti ha evidenziato come un sistema nato per proteggere i mitocondri possa, se cronicizzato, danneggiare il tessuto nervoso, ribadendo l'importanza delle malattie rare per fare luce su dinamiche biologiche più vaste. Michela Deleidi ha invece rimarcato il ruolo centrale della microglia nell'invecchiamento cerebrale, spiegando che comprendere l'impatto dello stress mitocondriale su queste cellule aprirà la strada a nuove strategie terapeutiche mirate.

L'intesa scientifica tra i due ricercatori si è consolidata a Milano durante il periodo in cui Deleidi è stata Visiting Scientist presso il Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità dell’Ateneo milanese. Questo soggiorno ha permesso di avviare nuovi progetti sulla proteostasi mitocondriale, stringendo un legame solido tra l'Università degli Studi di Milano, la Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta e l'Institut Imagine di Parigi.